“十年、十億美金”，這是業(yè)界所熟知的研發(fā)一個創(chuàng)新藥所需的時間成本和資金成本。每個進入到這一行業(yè)的人，都會反復聽到新藥研發(fā)是一項“高風險，高投入”的工程，但是為何當我們聽到有關百奧泰連續(xù)終止多個項目的臨床試驗時，依然會感到驚愕？因為我們實際上才剛剛踏入真正高風險的世界。
來到百奧泰生物制藥股份有限公司，迎接我們的是渾然世外的寬敞與寧靜，百奧泰創(chuàng)始人、總經(jīng)理李勝峰博士悉心為我們介紹百奧泰有關研發(fā)的一切：“雖然叫停了BAT8001、BAT8003這兩個ADC藥物，但我們開發(fā)了新的ADC平臺，包括新的連接體和毒素。公司應用新的ADC平臺已經(jīng)開發(fā)出多個候選產(chǎn)品。在過去10多年的ADC開發(fā)中，有教訓，也有經(jīng)驗，教訓和經(jīng)驗都是我們不斷完善技術的寶貴養(yǎng)分?！?/span>
真實的新藥研發(fā)世界：殘酷的失敗率
此前，醫(yī)藥研發(fā)圈曾被一條消息刷屏：2021年2月8日，百奧泰生物披露抗腫瘤新藥BAT8001的三期臨床主要療效指標與對照組比較未達到預設的優(yōu)效目標，公司決定終止該項目的臨床試驗，該項目累計研發(fā)投入2.26億元已計入損益。
幾周后，百奧泰再次發(fā)布公告，引爆醫(yī)藥研發(fā)圈——百奧泰宣布經(jīng)公司審慎考量后續(xù)開發(fā)風險，決定終止兩個項目的臨床試驗，分別為Trop-2抗體偶聯(lián)藥物BAT8003和PD-1單抗BAT1306。這兩個“熱門”項目累計投入已超過1.1億元。
當媒體與投資者們開始驚呼“警惕新藥研發(fā)風險”時，我們便知道，近兩年洶涌進入生物醫(yī)藥行業(yè)的資本，和隨之而來的大眾關注度，很大一部分都是“潮水”，具有盲目樂觀和賭博的成分。面對藥物臨床失敗這樣在概率上本應相當普遍的事件，反應有些偏大。
新藥的研發(fā)，向來是一個復雜、周期長且風險巨大的過程。根據(jù)BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa Pharma Intelligence和QLS三家生物技術行業(yè)組織聯(lián)合統(tǒng)計，過去十年（2011-2020年），藥物開發(fā)項目從I期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。
其中，從I期臨床到II期臨床的成功率為52.0%，相對較高的原因是該階段主要測試藥物的安全性，不依賴于候選藥物的有效性。從II期到III期臨床的成功率僅為28.9%，意味著在人體進行概念性驗證試驗的II期是決定臨床試驗是否繼續(xù)的關鍵節(jié)點。而從III期臨床到提交NDA的成功率為57.8%——這一環(huán)節(jié)看似通過率不低，但由于投入巨大，III期臨床的失敗往往讓公司和投資人產(chǎn)生更大的損失。
過去，中國創(chuàng)新藥III期臨床極少有宣布失敗的例子，但這并不是因為國內臨床研發(fā)風險低于全球平均水平，而是因為之前國內創(chuàng)新藥大多不是First-In-Class新藥，而是已知的低風險靶點或從海外引入（License-in）的項目，因而研發(fā)成功率相對更高。這次百奧泰主動披露III期臨床不達標，實際上也可以說是中國企業(yè)真正踏入高風險的新藥研發(fā)領域的一個例證。
失敗的經(jīng)驗，鋪就孕育未來的土壤
雖然生物醫(yī)藥行業(yè)仍有極大的市場空間，但是李勝峰博士指出，留給企業(yè)從自己建設平臺、進行目標抗體篩選這樣慢慢發(fā)展的空間越來越少了。這也是業(yè)界普遍認為的——如今藥企發(fā)展成BigPharma的通道已基本關閉，通過License-in引入的新藥的模式也逐漸不再具有成本優(yōu)勢，未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭和淘汰的激烈程度或許超乎想象。
而作為從2003年開始一步一個腳印發(fā)展起來的百奧泰，在抗體展示篩選平臺、哺乳動物細胞抗體生產(chǎn)平臺、抗體工程技術和抗體藥物偶聯(lián)（ADC）技術平臺等研發(fā)平臺方面都建立了比較好的基礎，并且一直在改進和完善。
李勝峰博士介紹，百奧泰的ADC平臺經(jīng)過不斷的更新與改進，新的ADC平臺已經(jīng)孕育了多個ADC候選藥物。ADC（抗體藥物偶聯(lián)體）藥物作為新的技術平臺之所以備受矚目，是因為它有望將單抗藥物和化學藥物的優(yōu)勢加以結合——ADC藥物通過“連接子”將小分子藥物和抗體藥物結合在一起，特殊的結構讓ADC藥物既有抗體的高靶向性，又有化學藥物的強殺傷力，因而ADC技術，包括毒素、連接體和連接方法與位點的選擇，成為當下熱門的抗腫瘤藥物研發(fā)方向之一。
在百奧泰BAT8001的III期臨床試驗中，BAT8001與陽性對照組拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比較時，主要療效指標無進展生存期（PFS）未達到預設的優(yōu)效目標，也就是說，該藥物將難以在與眾多靶向HER2的抗腫瘤藥物的競爭中獲得優(yōu)勢，故被公司中止。
在得知BAT8001揭盲結果后，李勝峰博士等研發(fā)者在經(jīng)過周密的探討后，決定同時停止另一個ADC項目BAT8003的研發(fā)?！拔覀兪窍蛑鯞est-in-class藥物去努力的，如今BAT8001與既有方案相比無法達到優(yōu)效，所以不得不停止；另一個ADC藥物BAT8003則是面臨‘比我們進展快的競爭項目效果可能不比它差’，再加上我們有更好的ADC項目儲備正在順利推進，所以我們決定一并中止BAT8003項目。”
“公司都會將研發(fā)項目進行定期或者不定期的評估，在這樣一個過程終止一些早期項目是很正常的?！崩顒俜宀┦窟@樣表示，“公司的產(chǎn)品策略基本點沒有變化：ADC靶向腫瘤靶點和抗腫瘤免疫治療仍然是我們腫瘤領域的主攻方向。在抗腫瘤免疫治療I/O領域，公司主要針對PD-1治療失敗的患者進行產(chǎn)品開發(fā)，畢竟80%左右的癌癥患者對抗PD-1抗體治療效果不佳。公司終止了BAT1306開發(fā)，主要是為了集中資源開發(fā)抗PD-1抗體BAT1308?！?/span>
李勝峰博士提到，由于百奧泰用的是自己的抗體篩選平臺開發(fā)藥物，后續(xù)儲備的潛在藥物依然眾多，產(chǎn)品管線比較豐富，有更多的擇優(yōu)機會。自身免疫疾病方面，公司的策略仍然以生物類似藥為主。其中托珠單抗生物類似藥BAT1806全球臨床即將完成，將在年內提交主要市場上市申請；BAT2506和BAT2206III期全球臨床試驗即將啟動患者入組。針對CD20，IL-17A，IL-4R，IL-5等靶標的生物類似藥和創(chuàng)新藥也在穩(wěn)步推進。
新藥低價化，項目精簡化，競爭白熱化
李勝峰博士在訪談中談到，如今中國的生物制藥企業(yè)數(shù)量眾多，布局的管線繁多且重復度極高，盡管在充分競爭下會涌現(xiàn)出一批新秀企業(yè)和優(yōu)秀的產(chǎn)品，但未來幾年面臨殘酷的淘汰將不可避免。比如，現(xiàn)在的中國已經(jīng)成為PD-1競爭最激烈的地區(qū)，據(jù)統(tǒng)計全球共有154個PD-1藥物在研，其中85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達到55%，研發(fā)賽道變得擁擠，競爭趨于白熱化。
這樣的業(yè)界生態(tài)為企業(yè)家?guī)硖魬?zhàn)，但在一些領域也可能會為患者帶來福音——正是因為中國有大量企業(yè)布局PD-1藥物，推向臨床和獲批時間僅比Keytruda、Opdivo晚一兩年，無疑給進入中國市場的原研企業(yè)定價上的壓力，使其在進入中國之初的定價就是“全球最低”。后來，四家國產(chǎn)PD-1藥物齊齊進入醫(yī)保并大幅降價，更加確定了中國新藥研發(fā)業(yè)界將會“把最前沿的高精尖創(chuàng)新藥做到患者普遍用得起”這一大趨勢。
在李勝峰博士看來，不久的將來PD-1或會成為基礎性用藥，“未來我們談起PD-1或許就像討論抗生素一樣稀松平常。”充分的競爭將會填補市場的每一個縫隙，隨著“未滿足的臨床需求”不斷被挖掘，未來腫瘤藥無論在產(chǎn)品種類數(shù)目、適應癥、還是市場可及性（價格）上，都將會對患者進行更全面的覆蓋，“飛入尋常百姓家”。
他還提到，在中國進行臨床試驗的成本正在逐年上漲，平均來看，單個患者所需的費用增長了接近一倍。并且在臨床試驗中找到患者成為難題——尤其是在多個PD-1藥物進入醫(yī)保后，治療費用大大降低，患者選擇參與臨床試驗的動力下降，也是下一步將會出現(xiàn)的問題。
下一步，精簡項目或會成為國內生物醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)的主流風潮。據(jù)CMR國際研究中心在2019年的分析報告表明，西方的醫(yī)藥公司的研發(fā)策略正在向“貴精而不貴多”的方向轉變?？梢哉f，無論臨床失敗還是企業(yè)主動停止管線，在未來都將成為國內生物醫(yī)藥行業(yè)的常態(tài)，在競爭日益白熱化的同時，新藥上市后大幅降價成為常態(tài)，公司大幅精簡臨床項目，甚至淘汰掉一部分公司，都將成為不可避免的趨勢。
生物類似藥，促進國內需求釋放
新藥的研發(fā)和問世無疑是一個充滿希望的美好話題，然而藥物可及性和支付問題往往十分沉重。面對癌癥這樣的惡性疾病，患者的支付意愿較高，而面對風濕性疾病、頑固性皮膚病這樣“不致命的癌癥”時，盡管知道有阿達木單抗（修美樂）這樣對癥有效的“神藥”，能夠為其支付全額藥費的患者在中國卻是不多。
雖然2010年阿達木單抗就在中國獲批上市，但其多年來銷量毫無起色，市場滲透率很低。據(jù)艾伯維披露，2019年阿達木單抗在全球銷售額達196億美元，而根據(jù)米內網(wǎng)數(shù)據(jù)，阿達木單抗在中國公立醫(yī)療終端的銷售額未達1億人民幣，藥品滲透率遠低于全球平均水平——不得不說這與其高昂的價格脫不了干系。
在2019年，艾伯維主動降價，由每支7600元降至3160元，業(yè)內認為這與百奧泰和海正藥物等中國企業(yè)的生物類似藥即將獲批有一定關系。經(jīng)過2019年醫(yī)保談判，阿達木單抗被納入國家醫(yī)保目錄，原研藥定價為1290元，百奧泰和海正生物的阿達木單抗生物類似藥定價為1150-1160元。
阿達木單抗在降價85%并進入醫(yī)保后，市場銷售一反之前的疲軟態(tài)勢，根據(jù)米內網(wǎng)數(shù)據(jù)，阿達木單抗2019年在重點省市公立醫(yī)院終端銷售額僅有1000多萬元，2020年同口徑銷售額超過1億元，比上一年增長664%，放量力度巨大。按銷售數(shù)量（支）來看，其在2020年提升了40-50倍，銷售數(shù)量或接近150萬——充分反映在目前中國市場上患者支付能力普遍不高這一現(xiàn)實背景下，降價帶來藥物滲透率的巨大提升。
2015-2020年重點省市公立醫(yī)院阿達木單抗年度銷售趨勢（單位：萬元）
百奧泰的阿達木單抗生物類似藥（格樂立）于2019年底獲批進入市場，根據(jù)公司年報，格樂立在2020年全年一共賣出20萬支。同時，米內網(wǎng)2020年重點省市公立醫(yī)院銷售格局數(shù)據(jù)顯示，原研藥艾伯維的產(chǎn)品在市場上依然占據(jù)76%份額，百奧泰占據(jù)12.5%的份額，海正生物占11.4%。
2020年重點省市公立醫(yī)院阿達木單抗銷售格局
作為熱門賽道，阿達木單抗生物類似藥的競爭對手在未來會陸續(xù)進入市場“分蛋糕”，其中信達、復宏漢霖的阿達木單抗生物類似藥都已獲批上市，另有君實、正大天晴、齊魯?shù)瘸^20家企業(yè)將在未來相繼入場競爭。在眾多生物類似藥“大軍”的沖擊下，“神藥”阿達木單抗會否進一步降價，有待業(yè)界觀察。
百奧泰另一款申報上市的貝伐珠單抗生物類似藥于去年6月提交NMPA，11月提交EMA和FDA上市申請。貝伐珠單抗2019年在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額為34億人民幣，近幾年還在快速增長。根據(jù)米內網(wǎng)重點省市公立醫(yī)院終端銷售數(shù)據(jù)，貝伐珠單抗的銷售額70%被原研藥廠羅氏占據(jù)，齊魯制藥的生物類似藥約占三成市場。另外，信達推出的生物類似藥也已于2020年6月上市，復宏漢霖、東曜藥業(yè)和北京天廣實生物等已經(jīng)提交上市申請。
2015-2020年重點省市公立醫(yī)院貝伐珠單抗年度銷售趨勢（單位：萬元）
托珠單抗生物類似藥是百奧泰另一款進展較快的在研產(chǎn)品，目前正在進行國際多中心臨床III期研究，適應癥為類風濕性關節(jié)炎。比起“把海外項目引進來”，百奧泰大多數(shù)產(chǎn)品都是全球開發(fā)，盡可能地將其項目，包括生物類似藥項目市場布局全球?！澳壳拔覀兊耐兄閱慰股镱愃扑嶣AT1806已經(jīng)完成III期臨床，估計在年內遞交NMPA、FDA、EMA上市申請?！?/span>
作為自身免疫性藥物，托珠單抗在中國市場也存在滲透率不足的情況。2019年其全球銷售額24.3億美元，但根據(jù)米內網(wǎng)數(shù)據(jù)，其在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額僅為9446萬人民幣，同比增長-3.04%。目前國內市場上羅氏的原研藥依然占據(jù)100%的份額。2019年托珠單抗再次被納入國家乙類醫(yī)保報銷目錄，2020年H1銷售額增長近60%，與阿達木單抗相比，放量沒有那么明顯。
托珠單抗的生物類似藥競爭格局方面，除了百奧泰進展較快以外，目前江蘇荃信已經(jīng)完成生物等效性試驗，麗珠單抗和泰州邁博太科藥業(yè)正在進行III期臨床，預計未來會在競爭的刺激下倒逼原研藥降價，快速釋放市場需求，讓更多的支付能力有限的患者用上抗體藥物。
記者隨筆
百奧泰的園區(qū)中，有一種渾然世外的寧靜與安定感。這與其研發(fā)掌舵者李勝峰博士沉靜儒雅的氣場極其相似?！肮井a(chǎn)品BAT8001開發(fā)受到挫折，全體同仁都感到非常失望。我們很遺憾不能夠給相應的患者及時提供更為有效的創(chuàng)新產(chǎn)品。我們非常感謝眾多臨床專家、合作伙伴為公司產(chǎn)品臨床研究所作的努力，我們也感謝患者和家屬參與公司產(chǎn)品臨床研究。雖然ADC走了一段彎路，但公司整體運營良好，我們的初衷沒有改變：“科學驅動創(chuàng)新，創(chuàng)新只為生命”。公司始終以患者的福祉作為企業(yè)的首要核心價值，致力于研發(fā)為患者提供更加安全、更加有效、可負擔的優(yōu)質產(chǎn)品，以滿足亟待解決的治療需求。
在李勝峰博士的話語中，充滿了對Best-in-Class藥物的憧憬和追求，或許能夠看作一種信仰——這種信仰讓他的團隊能夠戒驕戒躁，在資本橫流的業(yè)界中堅持價值觀，勇于取舍，淡然進退，對于外界的質疑也恬然處之。
在李勝峰博士看來，要做成BIC藥物，需要臨床上有客觀的改進空間，也需要平臺在技術上有優(yōu)勢。若達不到“優(yōu)效”，或者在同類產(chǎn)品中做不到最好，即便最快，這樣的產(chǎn)品推到市場上也不會有什么生命力。
“我們要做正確的事，該怎樣就怎樣，而不是等著競爭對手出錯。”他講道。
像一位大學教授，李博士向我們講解抗體藥物的各種機理，他又像一名園丁，帶我們參觀他的“莊園”——百奧泰的生產(chǎn)基地，為我們介紹各種發(fā)酵罐的構造、原理和產(chǎn)能。離開百奧泰時，我們“創(chuàng)新力·中國行”項目組的每個人腦中都裝滿了關于抗體藥物的知識，獲益匪淺。
當創(chuàng)新成為時代主旋律，不僅是企業(yè)，也包括業(yè)內的每一個人，都需要在這個日新月異的世界中保持好奇，保持求知。在中國生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的過程中，我們大家都是學生，大家都是起跑者，大家都是創(chuàng)業(yè)者，都將共享這一路挑戰(zhàn)與榮光。
來源：米內網(wǎng) 青雀
